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La enfermedad renal crónica asociada a la diabetes mellitus (ERD, o DKD por sus siglas en inglés Diabetes Kidney Disease) es la principal causa mundial de enferme¬dad renal crónica terminal.

Riñones con fondo amarillo

Finerenona, un nuevo antagonista selectivo del receptor mineralocorticoide, confiere protección renal y cardiovascular en diabetes mellitus: Presentación de resultados del estudio FIDELIO-DKD -Kidney Week 2020

DR. JUAN C. RAMÍREZ SANDOVAL

Ads. Dpt. Nefrología y Metabolismo Mineral, INCMNSZ

Facultad de Medicina, UNAM

Carlos.ramirezs@incmnsz.mx

 

La enfermedad renal crónica asociada a la diabetes mellitus (ERD, o DKD por sus siglas en inglés Diabetes Kidney Disease) es la principal causa mundial de enferme­dad renal crónica terminal. Además, la ERD es un factor preponderantemente vinculado a muerte, habitualmente de etiología cardiovascular (1).

Desafortunadamente, los tratamientos actuales para el paciente con ERD tales como el control glucémico, las prescripciones dietéticas o la disminución de la presión arterial son insuficientes para revertir o prevenir la progresión de la ERD.

Por ejemplo, a pesar del uso óptimo de un antagonista del receptor de angiotensina (ARA), como losartán, el riesgo de desarrollar progresión de la enfermedad renal es aproxima­damente del 50% (2). Aún con la combinación de los nuevos inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iS­GLT2) con ARA o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (iECAs), el riesgo de deterioro renal grave en 3 años es aproximadamente del 15-20% (3). Es común la carencia de intervenciones terapéuticas efectivas para pacientes con diabetes y progresión de enfermedad renal, a pesar de un control médico aceptable.

Por motivos de la pandemia por COVID-19, se realizó el primer congreso totalmente en línea de la sociedad estadounidense de nefrología (la kidney week, de la American Society of Ne­phrology). En dicho congreso, el Dr. Rajiv Argawal presentó los resultados de uno de los ensayos clínicos más importantes del año durante la sesión de ensayos clínicos de alto impacto: el es­tudio FIDELIO-DKD (4). FIDELIO-DKD es un ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, con 5734 pacientes con DM, enfermedad renal crónica y albuminuria >30 mg, en el cual se demostró que la administración de Finerenona disminuyó el riesgo del desenlace compuesto de progresión de la enfermedad renal comparado con placebo (17.8% [504/2833] versus 21.1% [600/2841], p=0.001). Además, Finerenona demostró una disminución de la muerte cardio­vascular (13% versus 14.8%, p=0.03) (5).

¿Qué es finerenona? ¿Se trata de un antagonista más del re­ceptor mineralocorticoide similar a la espironolactona o eplerrenona? Finerenona es un antagonista selectivo del recep­tor mineralocorticoide, pero con efectos antiinflamatorios y anti-fibróticos más potentes en comparación con otros antagonistas no selectivos. A diferencia de espironolactona o eplerrenona, la selectividad de finerenona confiere un me­nor riesgo de hiperkalemia, sin impacto significativo sobrela presión arterial, además de una menor frecuencia de efectos secundarios tales como ginecomastia, disfunción eréctil o dis­menorrea (6). En el estudio FIDELIO-DKD, se demostró que el uso de finerenona combinado con iECA o ARA, aumentó el potasio sérico 0.23 mmol/L al 4to mes, una diferencia sin relevancia clínica y mucho menor comparada al uso de anta­gonistas no selectivos del receptor de aldosterona.

El estudio FIDELIO-DKD constituye una prueba de concepto sobre el papel proinflamatorio y profibrótico de la activación del eje renina-angiontensina-aldosterona en la progresión de las enfermedades cardio-renales, especialmente la ERD. Años de investigación básica sustentaban que el bloqueo del receptor de aldosterona aminoraba la progresión de la enfermedad renal en modelos experimentales con animales (6), lo cual es controversial en humanos. La mejoría en la función renal y la disminución en el riesgo de muerte cardiovascular con fi­nerenona sin modificaciones en las cifras de presión arterial como se observó en el estudio FIDELIO-DKD, sustentan la hipótesis del papel anti-inflamatorio y anti-fibrótico al bloquear selectivamente al receptor de aldosterona.

El tratamiento actual de la ERD es insuficiente ya que, a pesar de las intervenciones y nuevas terapias, existe aún un riesgo residual importante de progresión de la enfermedad renal. En los resultados positivos con Finerenona, la disminución por­centual en el desenlace compuesto de progresión renal fue del 3.4% en comparación con placebo (17.8% vs 21.1%). Si re­pitiéramos el estudio FIDELIO en otra población, es probable que la disminución en la proporción de pacientes oscile entre un 0.6 % al 6.2%, como lo indica el intervalo de confianza al 95%. Se tendrían que tratar a 29 pacientes durante 3 años para evitar un caso de progresión renal y a 42, para evitar un evento cardiovascular mayor. Es importante recalcar, que en FIDELIO-DKD, todos los pacientes recibían un tratamiento médico excelente, entendido como un control dietético efectivo sin cambios en el peso de los participantes durante el ensayo, un adecuado control glicémico con cifras de hemoglobina glu­cosilada menores a 8%, la prescripción de dosis máximas tole­radas de iECA o ARA en todos los pacientes con un control de la presión arterial óptimo con cifras menores de 130/80 y el uso de iSGLT2 en algunos casos.   

A pesar de estas condiciones ideales que habitualmente evitan demostrar la utilidad de nuevos fármacos en la mayoría de los estudios, finerenona logró mostrar una efectividad con signi­ficancia y relevancia clínica en desenlaces duros, como lo es el inicio de diálisis o muerte cardiovascular. Toda disminución temprana del riesgo de progresión renal, ante la gran carga mundial de la enfermedad, será bienvenida para los profesionales de la sa­lud que atienden a pacientes con ERD y alto riesgo de progresión.

Este año el panorama de las opciones terapéuticas para los pacientes con ERD ha mejorado ostensiblemente. Los resul­tados positivos de Finerenona en el estudio FIDELIO-DKD son esperanzadores y se suman a nuevas estrategias para mejorar el pronóstico de millones de pacientes con diabe­tes mellitus y enfermedad renal.

 

 

Referencias:

1. Jager KJ, Kovesdy C, Langham R, Rosenberg M, Jha V, Zoccali C. A single number for advocacy and communication-worldwide more than 850 million individuals have kidney diseases. Kidney Int. 2019 Nov;96(5):1048-1050. doi: 10.1016/j.kint.2019.07.012. Epub 2019 Sep 30. PMID: 31582227.

2. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, Remuzzi G, Snapinn SM, Zhang Z, Shahinfar S; RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001 Sep 20;345(12):861-9. doi: 10.1056/NEJMoa011161. PMID: 11565518.

3. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, Edwards R, Agarwal R, Bakris G, Bull S, Cannon CP, Capuano G, Chu PL, de Zeeuw D, Greene T, Levin A, Pollock C, Wheeler DC, Yavin Y, Zhang H, Zinman B, Meininger G, Brenner BM, Mahaffey KW; CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2295-2306. doi: 10.1056/NEJMoa1811744. Epub 2019 Apr 14. PMID: 30990260.

4. Disponible en https://kidneyweek.asn-online.org/live-stream/19754783/High-Impact-Clinical-Trials, revisado el 23 de octubre de 2020.

5. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2025845.

6. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC, Cooper ME, Gansevoort RT, Haller H, Remuzzi G, Rossing P, Schmieder RE, Nowack C, Kolkhof P, Joseph A, Pieper A, Kimmeskamp-Kirschbaum N, Ruilope LM; Mineralocorticoid Receptor Antagonist Tolerability Study–Diabetic Nephropathy (ARTS-DN) Study Group. Effect of Finerenone on Albuminuria in Patients With Diabetic Nephropathy: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015 Sep 1;314(9):884-94. doi: 10.1001/jama.2015.10081. PMID: 26325557.

7. Barrera-Chimal J, Girerd S, Jaisser F. Mineralocorticoid receptor antagonists and kidney diseases: pathophysiological basis. Kidney Int. 2019 Aug;96(2):302-319. doi: 10.1016/j.kint.2019.02.030. Epub 2019 Mar 13. PMID: 31133455.