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El manejo de pacientes en edad reproductiva y embarazo, suele ser muy complejo, además, son pocos los expertos que pueden tomar decisiones adecuadas respecto al uso de ACODs en esta población.

Estado del arte en la salud reproductiva de las mujeres

Congreso Virtual ISTH 12 de julio 2020

Tablet con videoconferencia médica

Updated

Ponentes:

Dr Berend Iserman - Profesor e investigador de la Universidad de Leipzig

Dra. Lai Heng Lee - Hematologa . Recibió su formación médica y avanzada especializada en hematología en Singapur. Actualmente es consultora senior del Departamento de Hematología.

Dr. Jan Beyer-Westendorf -Jefe de Unidad “Investigación de Trombosis” y Jefe Adjunto de División “Angiología”, Centro de Medicina Vascular y Departamento de Medicina III, Hospital Universitario Carl Gustav Carus Dresden

 

Comentarios y Narrativa: Dr Christian Ramos Peñafiel

Hematología del HGM / Maestría en Educación / Doctorado en Ciencias Medicas.

 

La primera plática fue impartida por el Dr. Berend Iserman, profesor e investigador de la Universidad de Leipzig, cuyo objetivo principal fue identificar algunos eventos clave en la trombofilia adquirida asociada a la gestación. El primer punto es acerca de las plaquetas, a diferencia de la circulación sistémica, existe una mayor cantidad de plaquetas activadas dentro de la circulación placentaria, esta evidencia surge de los modelos en ratón identificando una mayor expresión de CD42b al igual que fibrinógeno y CXCL4 lo que sugiere una mayor actividad plaquetaria.

 

El siguiente punto es acerca de las plaquetas maternas, un total del 10% de los embarazos muestra una disminución del conteo de plaquetas durante la gestación y se incrementa en el periodo post-parto, al igual que estas intervienen en la implantación, otros factores como el factor tisular al igual que la trombomodulina cuentan con un papel primordial para mantener la homeostasis del endotelio. Estudios en ratones sugieren que la activación exagerada de las plaquetas mediada por PAR-4 es una de las causantes de la falta de implantación o pérdida del producto. En cuanto al sistema trombina-trombomodulina, esta juega un papel primordial en la generación de fibrina y finalmente su alteración genera la pérdida de los productos.

 

El siguiente punto que se consideró fue el desarrollo del inflamosoma promovido principalmente por la presencia de Vesículas Extracelulares (VEs), tanto la activación plaquetaria como la presencia de estas micro vesículas son fundamentales para el desarrollo de Preeclampsia. El Dr. Iserman explica el modelo propuesto por Kohl y colaboradores en donde la presencia de VEs, inducen un trombo inflamación específica dentro de la circulación placentaria, a su vez estas vesículas causan la liberación de ATP de las plaquetas activando el inflamosoma causando la perdida de la gestación.

 

Finalmente, comenta que la trombo-inflamación placentaria se asocia a la expresión placentaria de TM. Este mecanismo mediado por la activación plaquetaria se debe en gran parte a la expresión de VEs, las cuales generan un efecto parácrino reduciendo la expresión de TM, bloqueando vías de señalización y finalmente llevando a una insuficiencia placentaria. Esta cascada de señales puede inhibirse mediante estrategias como el uso de Solulin, que previene la activación plaquetaria al igual que Anakinra que inhibe ese efecto parácrino de las plaquetas.

 

Finalmente se comenta que el sistema de coagulación es partícipe del desarrollo del producto y que tanto las plaquetas maternas, como el sistema de coagulación materno influye de manera significativa sobre el desarrollo del producto, su inhibición tanto mediante el uso de heparinas de bajo peso molecular como la posible intervención de la activación plaquetaria surgen como blancos potenciales para prevenir las pérdidas.

 

En la segunda plática la Dra. Lai Heng Lee habló sobre el reto del Síndrome de Anticuerpos Antifosfolípido obstétrico. En la primera parte se comenta acerca de los diferentes criterios diagnósticos en los que se incluye la pérdida de un producto de causa inexplicable con > 10 semanas de gestación, al igual que >1 embarazo pretérmino acompañado o no de preclamsia o la presencia de eclampsia o la pérdida de más de 3 productos con < de 10 SDG sin alguna patología materna previa. Esto debe de combinarse con marcadores serológico como lo es el Anticoagulante Lúpico o la presencia de Anticuerpos anticardiolipinas (IgG/IgM) o Beta 2 glicoproteína 1.

La Dra. Lai comenta acerca de aquellos casos en los cuales no se cumplen los criterios de manera estricta y que se requiere de un tratamiento inmediato para limitar las pérdidas. Al analizar el registro EUROAPS, de los 1000 pacientes del grupo de Síndrome de Anticuerpos Antifosfolípido obstétrico (OAPS) versus aquellas pacientes que no cumplían los criterios, la adición de dosis bajas de aspirina en conjunto con heparina de bajo peso molecular contribuyó a un mayor número de nacimientos (85% del grupo OAPS, 89.6% NC-OAPS) lo que sugiere que esta estrategia es útil para prevenir las pérdidas en el primer trimestre de gestación.

 

A continuación, se comenta acerca de los mecanismos en el cual los anticuerpos Antifosfolípido interactúan con la expresión del factor tisular en conjunto con compontes de la coagulación inhibiendo a los anticoagulantes naturales, también como generan un proceso inflamatorio por vía TLR-4 y MyD88 promoviendo que el trofoblasto secrete IL-1B e IL-8 generando la formación del inflamosoma, al igual que también existe un acumulo de complemento.

 

Al analizar de manera clínica los factores de ries­go para las complicaciones relacionadas, se en­cuentran principalmente historia de trombosis, la presencia de lupus eritematoso sistémico o algu­na otra enfermedad inmune pero principalmente aquellos que se consideran como triples positivos (AL + a CL+ Anti B2GPI) o que cuenta con un An­ticoagulante Lúpico positivo (39% de muertes fe­tales). Otros factores que sugiere es la medición del flujo de las arterias uterinas las cuales pueden ser de utilidad tanto en etapas muy tempranas como durante el segundo trimestre de gestación. Este punto es fundamental ya que su medición en este periodo puede predecir el riesgo tanto para el desarrollo de preeclampsia como para las muertes pretérmino.

 

Finalmente, en cuanto al tratamiento la Dra Lai sugiere el uso de dosis bajas de aspirina (75- 100mg/día) en conjunto con heparina de bajo peso molecular (dosis profiláctica, intermedia o terapéutica). Estas recomendaciones son funda­mentadas en las descripciones clásicas tanto de Rai y colaboradores (1997) y de Kutteh (1996) en donde la adición de heparina mejoró de manera sustancial el pronóstico. Otras de las recomen­daciones incluyen el manejo ante la presencia de una trombosis, en este caso debe de incluirse el uso de heparina de bajo peso molecular al igual que en periodo postparto debe de continuar el tratamiento de 6 a 12 semanas.

A pesar de esto el 20% de las pacientes es refractario al uso de esta combinación, para esto la Dra Lai sugiere la com­binación de dosis bajas de Prednisona (10mg por 12 semanas) en combinación con dosis bajas de aspirina y heparina de bajo peso molecular. Otras opciones que pueden brindar un beneficio son tanto el intercambio plasmático como el uso de inmunoglobulina endovenosa.

Finalmente, entre los fármacos que sugiere para el AP refractario se encuentra la hidroxicloroquina (redujo las pérdi­das de un 81% a 19%, incrementando el número de productos vivos 47%), el uso de pravastatina como regulador del endotelio o el anti-TNF Cer­tolizumab (evidencia solo en reportes de caso). Finalmente concluye que el SAAF obstétrico es la causa más frecuente y tratable de pérdidas gestaciones recurrentes, pero aún se necesitan.

Finalmente, en la última platica el Dr. Jan Beyer- Wstendorf, Jefe de la Unidad de Investigación en Trombosis de la división de Hematología del Hospital Universitario de Dresden explicó acerca de algunos puntos importantes de la anticoagulación enfocado a las mujeres en edad reproductiva.

El primer punto incluye tres situaciones significativas, la primera acerca del riesgo de hemorragia uterina anormal en pacientes con uso de ACODs, la segunda tanto la prevención como la planeación de un embarazo bajo una terapia de ACODs y finalmente el riesgo de la exposición en un embarazo al igual que en la lactancia. Al analizar los diferentes anticoagulantes, en el Estudio Einstein el uso de Rivaroxabán incremento el riesgo de hemorragia menstrual en comparación con enoxaparina (HR 2.13), Edoxaban en el estudio HOKUSAI también incrementó este riesgo (HR 1.7), Apixabán en el estudio AMPLIFLY no incrementó la intensidad de la hemorragia, pero si prolongó el tiempo y número de sangrados (OR 2.3 y 3.4 respectivamente) y finalmente Dabigatrán en el RE-COVER 1+2 reportó un 5.9% de hemorragias anormales pero inferiores al grupo con warfarina (9.6%).

Estos cambios en el ritmo menstrual son debidos a diversas circunstancias entre las que se encuentran la sobreestimación de la evaluación de la hemorragia uterina, la selección de la terapia anticoagulante, la modificación del tipo de anticonceptivo y finalmente los efectos de los ACODs sobre proteínas específicas de la coagulación al igual que sobre la pared uterina rompiendo la homeostasis requerida para un sangrado menstrual normal.

La segunda parte de la plática se enfocó en la concepción haciendo un énfasis en los métodos de prevención y planificación para que permita modificar hacia otra estrategia de anticoagulación. Entre los puntos importantes comenta el riesgo de trombosis venosa del uso de anticonceptivos hormonales sugiriendo el uso de otros métodos anticonceptivos y reiniciar la terapia hormonal en cuanto se encuentra en las etapas de des escalamiento de los ACODs.

 

Al momento de planear un embarazo, se debe de considerar el cambio a heparina de bajo peso molecular, entre los puntos a favor se encuentra que es segura y eficaz al igual que no muestra datos de teratogenicidad, siendo su limitante la vía de administración al igual que el costo de su administración.

 

Entre las opciones orales se encuentra los antagonistas de la vitamina K, su punto a favor incluye que son eficaces, económicos y de administración oral, pero existe un 7% de riesgo del síndrome de warfarina en especial en etapas iniciales de gestación (semana 6 -12). Ante esto los ACODs se posicionan como una opción ya que son orales, eficaces y cuentan con una vida media corta, situación que reduce la toxicidad. Al analizar estudios en ratones y conejos, Las moléculas de ACODs miden entre 436-548 Da, a diferencia de la heparina de bajo peso molecular la cual es de 1000-10,000 Dalton.

Al analizar los 4 anticoagulantes el Dr. Jan comenta que tanto con el uso de Dabigatran como Edoxaban y Rivaroxaban existe alteraciones en la implantación, aumentando la mortalidad fetal con Dabigatran y Edoxaban (cuando los niveles son de 4 a 10 veces más altos para Dabigatran y 50 a 65 veces para Edoxaban) al igual que malformaciones placentarias al uso de Rivaroxaban, pero a concentraciones plasmáticas superiores.

En la siguiente parte de la plática comenta acerca de los reportes que existen de exposición de los ACODs y embarazo. Datos obtenidos del 2016, analizaron 233 casos, de los cuales se reportaron 137 desenlaces con 67 productos vivos, pero sin datos aun suficientes para poder brindar una recomendación. Esto obligó a una estricta vigilancia al igual que a la formación de varios registros para poder brindar recomendaciones acerca del uso de los diferentes ACODs. Al analizar los resultados de 1126 casos con exposición a ACODs, 593 mostraron información suficiente para un análisis y de estos 316 se conoció el desenlace. De estos casos el 55.4% (n=175) fueron nacimientos vivos y un 21.8% (n=69) fueron pérdidas. De los 316 casos que se conoció el desenlace en solo 3.8% (n=12) fueron compatibles con embriotoxicidad.

Ante esto el Dr. Jan plantea el siguiente esquema de manejo; inicialmente evaluar el riesgo trombótico y considerar el uso de ácido acetilsalicílico como una opción, si el paciente prefiere utilizar heparina de bajo peso molecular, pero si no la acepta continuar con los ACODs hasta que el embarazo sea confirmado, posteriormente cambiar a heparina de bajo peso molecular. Finalmente, en la lactancia se debe de comentar con la madre el riesgo potencial de la suspensión del fármaco anticoagulante, pero en caso de decidir mantener la lactancia se debe de suspender tanto Apixaban, Dabigatran, Edoxaban y Rivaroxaban.

En conclusión, el Dr. Jan considera que dentro de lo más relevante es un adecuado método anticonceptivo, suspender la anticoagulación solo al momento en el que el riesgo de trombosis venosa haya desaparecido, planear en conjunto el embarazo y minimizar la exposición de los ACODs durante el embarazo a pesar de que no conlleve un mayor riesgo de embriotoxicidad.

Desde mi punto de vista, estas sesiones son fundamentales, ya que, en el contexto de manejo de pacientes en edad reproductiva y embarazo, el manejo habitualmente es muy complejo y pocos son los expertos que pueden tomar decisiones adecuadas respecto a esto, es de vital importancia que médicos internistas, cardiólogos, médicos encargados de áreas críticas conozcan el uso de ACODs en este tipo de población para tener manejo adecuado de estos pacientes con alto riesgo de trombosis y hemorragia.