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La pandemia por COVID-19, una enfermedad respiratoria causada por el coronavirus del SARS-CoV-2, ha provocado millones de contagios y la muerte de cientos de miles de personas alrededor del mundo durante los últimos meses, obligando a la comunidad médica y científica a actuar rápidamente no solo para intentar contener el avance de los contagios, sino también para desarrollar protocolos y manejos terapéuticos que reduzcan la mortalidad.

Coágulos en torrente sanguíneo

Complicaciones trombóticas en infección por sars-cov-2: revisión actual de la fisiopatología y su manejo

Por: Dra. Leticia Andrea Gallardo Grajeda.

Residente de Segundo Año de Cardiología del Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez

 

La pandemia por COVID-19, una enfermedad respiratoria causada por el coronavirus del SARS-CoV-2, ha provocado millones de contagios y la muerte de cientos de miles de personas alrededor del mundo durante los últimos meses, obligando a la comunidad médica y científica a actuar rápidamente no solo para intentar contener el avance de los contagios, sino también para desarrollar protocolos y manejos terapéuticos que reduzcan la mortalidad.

La mayoría de las personas con COVID-19 tienen un curso leve de la enfermedad, sin embargo, alrededor del 20% desarrolla un cuadro más severo con una alta tasa de mortalidad; dicha infección puede predisponer a los pacientes a complicaciones trombóticas, tanto en la circulación venosa como arterial y microcirculación, debido a una respuesta inmunológica e inflamatoria excesiva, activación plaquetaria y disfunción endotelial.

Las complicaciones trombóticas están presentes hasta en el 31% de los pacientes hospitalizados en unidades de cuidados intensivos, siendo el tromboembolismo pulmonar la complicación de este tipo más frecuente (81%)1.

Con frecuencia se han observado alteraciones en los parámetros de la coagulación de dichos pacientes, principalmente en el dímero D, tiempo de protrombina y fibrinógeno, cuyas variaciones que implican un valor pronóstico en la evolución de la enfermedad. Tang y cols. observaron que los pacientes hospitalizados por COVID-19 que no sobrevivieron presentaron al ingreso un nivel de dímero D 3.5 veces superior a los que sobrevivieron (2.120 vs. 610 ng/ml) y un tiempo de protrombina mayor (15.5 vs. 13.6 segundos).2 De forma similar, Huang et al. observaron que el nivel de dímero D al ingreso fue casi 5 veces superior en pacientes que necesitaron cuidados intensivos respecto a los que no los requirieron (2.400 vs. 500 ng/ml; p=0,0042).3

Además, muchos pacientes que recibían distintas terapias antitrombóticas previo a la pandemia, pueden desarrollar COVID-19, lo que puede tener implicaciones para la elección, la dosificación y el monitoreo de laboratorios de la terapia antitrombótica.

MECANISMO DE LA COAGULOPATÍA

ASOCIADA A COVID-19

La infección por COVID-19 puede predisponer al desarrollo de complicaciones trombóticas de varias maneras. En particular, muchos pacientes desarrollan hiperinflamación profunda e hipercoagulopatía co trombogénesis diseminada y tromboembolismo. Diversas vías y distintos mecanismos fisiopatológico han sido propuestos como causas de la coagulopatía asociada a COVID-19.

 

1. TROMBOEMBOLISMO VENOSO

En particular, las infecciones por coronavirus pueden ser un desencadenante del tromboembo­lismo venoso con varios mecanismos patogénicos involucrados, incluida la disfunción endotelial ca­racterizada por niveles elevados de factor de von Willebrand, la inflamación sistémica por activa­ción del receptor tipo Toll y un estado procoagu­latorio por activación de la vía del factor tisular; además en subgrupos de pacientes con COVID-19 grave, se han observado niveles plasmáticos altos de citocinas proinflamatorias las cuales podrían ser responsables de la activación directa de la cas­cada de coagulación.4,5

2. TROMBOSIS POR HIPOXIA

Debido a la afección pulmonar por COVID-19 es común la presencia de hipoxemia severa en algunos pacientes que presentan la enfermedad. Ya ha sido estudiado previamente que la formación de trombos en condiciones hipóxicas se facilita tanto en modelos animales de trombosis como en humanos. La respuesta vascular a la hipoxia está controlada principalmente por factores de transcripción inducibles por hipoxia, cuyos genes objetivo incluyen varios factores que regulan la formación de trombos.6,7

3. CAMBIOS VASCULARES ASOCIADOS A COVID-19

Entre las características distintivas del COVID-19 están los cambios vasculares y las lesiones inflamatorias angiocéntricas asociadas con la enfermedad, siendo estas principalmente:

a) La lesión endotelial grave asociada con el virus SARS-CoV-2 intracelular y las membranas celulares endoteliales alteradas son un hallazgo consistente que juega un papel central en la fase vascular de Covid-19. Las células endoteliales en las muestras de estos pacientes han mostrado presentar alteraciones de las uniones intercelulares, con subsecuente edema celular y una pérdida de contacto con la membrana basal, lo que sugiere que los efectos virales directos y la inflamación perivascular pueden contribuir a la lesión endotelial.

b) Presencia de trombosis vascular generalizada con microangiopatía y oclusión de capilares alveolares en los pulmones de pacientes con COVID-19.

c) Angiogénesis intususceptiva pulmonar: El mayor grado de endotelitis y trombosis en los pulmones de los pacientes con Covid-19 puede contribuir a la frecuencia relativa de brotes angiogénicos observados en estos pacientes. Se ha encontrado correlación directa de dicho hallazgo con la duración de la estancia hospitalaria, describiéndose que el grado de angiogénesis intususceptiva aumenta significativamente con el aumento de la duración de la hospitalización.8

4. LESIÓN MICROVASCULAR Y TROMBOSIS ASOCIADA A COMPLEMENTO

Clínicamente, es común el hallazgo de cambios cutáneos en las extremidades que sugieren una microangiopatía trombótica en la infección por coronavirus SARS-CoV-2. La disfunción orgánica, particularmente la insuficiencia respiratoria progresiva y una coagulopatía generalizada, se asocian con la mortalidad más alta. Se observó un patrón de daño tisular consistente con lesión microvascular mediada por el complemento en el pulmón y/o la piel de 5 personas con COVID grave, con demostración de la deposición de C5b-9, C4d y MASP2 en la microvasculatura de 2 sistemas de órganos, lo cual es consistente con la activación profunda y generalizada de vías alternativas y basadas en lectina.9 Por último, las causas indirectas, como el daño inmunomediado por los anticuerpos antifosfolípidos, pueden contribuir parcialmente.10

ESTRATIFICACION DE RIESGO TROMBOEMBÓLICO Y HEMORRÁGICO

La elección del modelo especifico de evaluación de riesgos puede variar según el sistema de salud; de los más comúnmente utilizados son: el Score de Caprini y el modelo de Padua para enfermedad tromboembólica venoso (ETV) y la escala IMPROVE para hemorragia (Tabla 1 y 2), así como escalas comúnmente utilizadas para neumonía, como la de CURB-65.

 

Tabla 1. Escala de Padua para Riesgo de Enfermedad Tromboembólica Venosa

Escala de Padua para Riesgo de Enfermedad Tromboembólica Venosa

>4 puntos riesgo alto: Profilaxis farmacológica

<4 puntos riesgo bajo. No requiere profilaxis. Estimar deambulación

 

Tabla 2. Escala IMPROVE para hemorragia 

Tabla 2. Escala IMPROVE para hemorragia

Es importante remarcar la necesidad de llevar a cabo la estratificación del riesgo en todos los pacientes hospitalizados con COVID-19 ya que la prevalencia de trombosis venosa profunda (TVP) es alta y se asocia con resultados adversos.

Una combinación de la puntuación CURB-65 de 3 a 5 puntos, score de Padua ≥ 4 y dímero D >1.0μg/ml tienen una sensibilidad del 88.5% y una especificidad del 61.4% para la detección de TVP. Los pacientes hospitalizados con COVID-19 que tienen insuficiencia respiratoria o comorbilidades (por ejemplo: cáncer activo, insuficiencia cardíaca), pacientes en cama y aquellos que requieren cuidados intensivos deben recibir profilaxis farmacológica de ETV a menos que existan contraindicaciones como hemorragia activa o trombocitopenia grave (<25 x 109/L).13-15

PROPUESTAS DE ANTICOAGULACIÓN Y TITULACIÓN DE DOS IS

PROFILAXIS DE ENFERMEDAD TROMBOEMBOLICA VENOSA EN PACIENTES AMBULATORIOS CON CUADRO CLINICO LEVE DE COVID-19

Para pacientes ambulatorios con cuadro clínico por COVID-19 leve, se debe alentar una mayor movili­dad. Aunque no se debe buscar el uso indiscriminado de la profilaxis farmacológica de ETV, la evaluación del riesgo y de hemorragia es razonable. La profilaxis farmacológica podría considerarse de forma indivi­dual para pacientes con riesgo elevado de ETV sin riesgo alto de hemorragia.

Para pacientes ambulatorios con antagonistas de la vitamina K que no tienen INR estables recientes y no pueden someterse a pruebas de INR en el hogar o en el camino, es razonable hacer la transición a anticoagulantes directos orales (ACODs) si no hay contraindicaciones o problemas con la disponibilidad y asequibilidad de los medicamentos. Si los ACODs no están aprobados o no están disponibles, las heparinas de bajo peso molecular pueden considerarse como alternativa.15

 

PROFILAXIS DE ENFERMEDAD TROMBOEMBOLICA VENOSA EN PACIENTES HOSPITALIZADOS

En vista de los trastornos hemostáticos discutidos previamente y las observaciones de otras enferme­dades virales, algunos expertos usan anticoagulación parenteral de dosis intermedia o completa (terapéu­tica), en lugar de la dosificación profiláctica, para la atención de rutina de pacientes con COVID-19, plan­teando la hipótesis de que puede conferir beneficios para prevenir la trombosis microvascular, aunque por el momento no se cuente con evidencia firme que apoye esta teoría.1

Existen diferentes algoritmos usados según los facto­res de riesgo y la condición clínica de cada paciente, con pequeñas variaciones entre ellos según el siste­ma de salud en el cual es utilizado. La mayoría de ellos coinciden en que la tromboprofilaxis farmacológica con el régimen de dosificación de una vez al día de he­parinas de bajo peso molecular puede ser ventajoso sobre la heparina no fraccionada, para así, reducir el uso de equipos de protección personal y la exposición de los trabajadores de la salud.

Si la profilaxis farmacológica está contraindicada, se debe considerar la profilaxis mecánica (compresión neumática intermitente) en pacientes inmovilizados.

 

Figura 1. Algoritmo para anticoagulación en COVID-19 propuesto en el IMSS.

Figura 1. Algoritmo para anticoagulación en COVID-19 propuesto en el IMSS.

 

Figura 2. Dosis propuestas para anticoagulación profiláctica y terapéutica.

Figura 2. Dosis propuestas para anticoagulación profiláctica y terapéutica

TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD TROMBOEMBOLICA EN PACIENTES HOSPITALIZADOS

La anticoagulación terapéutica es la base del trata­miento de la enfermedad tromboembólica venosa. La selección de un fármaco en específico requiere la consideración de comorbilidades tales como disfun­ción renal o hepática, trombocitopenia y función del tracto gastrointestinal.

El tratamiento de elección recomendado hasta el momento para estos pacientes son las heparinas de bajo peso molecular a dosis terapéutica o en su de­fecto, heparina no fraccionada.

Lamentablemente, en muchos casos, existe gran di­ficultad para la corroboración de los eventos trom­boembólicos en pacientes con COVID 19 hospitaliza­dos, por lo que, ante la sospecha de éstos, se debería valorar el inicio de la anticoagulación terapéutica. Un estudio unicéntrico de China sugirió que los niveles de dímero D >1,500ng/ml tienen una sensibilidad del 85% y una especificidad del 88.5% para detectar eventos de ETV. Sin embargo, el estudio estuvo limi­tado por el pequeño tamaño de la muestra y la falta de validación.

Para pacientes con positividad conocida para CO­VID-19 con cuadro de ETV e inestabilidad hemodi­námica manifiesta (embolismo pulmonar de alto ries­go) está indicada la fibrinólisis sistémica, y se prefiere el inicio de la oxigenación por membrana extracorpó­rea (ECMO) en lugar de estrategias de apoyo que re­quieren el uso de un laboratorio de cateterismo o un quirófano.15,16

Mientras los profesionales usan una variedad de dosis profilácticas, intermedias o terapéuticas de anticoagulantes en los pacientes hospitalizados, la dosis óptima en pacientes con COVID-19 sigue siendo desconocida y merece una investigación prospectiva adicional.

MANEJO DE LA HEMORRAGIA

La hemorragia es poco frecuente en el contexto de COVID-19. Sin embargo, cuando se produce hemorragia en la coagulación intravascular disemi­nada (CID) asociada a COVID-19, los requerimientos transfusionales deben considerarse según la coagu­lopatía séptica.

En resumen, la base de la transfusión de productos sanguíneos es la siguiente: concentrado de plaquetas para mantener el recuento de plaquetas >50 x 109/L en pacientes con CID con sangrado activo o >20 x 109/L en aquellos con alto riesgo de sangrado o que requieren procedimientos invasivos, plasma fresco congelado (15 a 25 ml/kg) en pacientes con sangrado activo con tiempos prolongados de protrombina o de tromboplastina parcial activada (>1.5 veces lo normal) o disminución de fibrinógeno (<1.5 g/l), concentrado de fibrinógeno o crioprecipitado para pacientes con hipofibrinogenemia severa persistente (<1.5 g/l) y concentrado de complejo de protrombina si no es posible la transfusión de plasma fresco congelado.17

PROFILAXIS EXTENDIDA DESPUÉS DEL ALTA

Después del alta hospitalaria, se preferiría el uso de anticoagulantes directos orales o de heparina de bajo peso molecular para limitar el contacto de los pacien­tes con los servicios de atención médica requeridos para el monitoreo del INR de los antagonistas de la vitamina K.

La profilaxis prolongada con dichos fármacos18,19 po­dría reducir el riesgo de tromboembolismo venoso, a costa del aumento de eventos hemorrágicos. Aunque no existe evidencia específica para tromboprofilaxis en COVID-19, es razonable emplear una estratific ­ción de riesgo individualizada del riesgo trombótico y hemorrágico de cada paciente, seguida de la con­sideración de profilaxis extendida (hasta 45 días) para pacientes con riesgo elevado de trombosis, (por ejemplo: Pacientes con movilidad reducida, comorbi­lidades como cáncer activo y, según algunos autores, dímero D elevado> 2 veces el límite superior de lo normal durante la hospitalización), siempre y cuando cuenten con bajo riesgo de sangrado. En la Figura 3 se detalla el algoritmo propuesto para los pacientes a su egreso de la hospitalización en el Instituto Nacio­nal de Cardiología Ignacio Chávez.

Figura 3. Algoritmo Propuesto en el Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez para la Tromboprofilaxis extendida después del egreso hospitalario.

Figura 3. Algoritmo Propuesto en el Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez para la Tromboprofilaxis extendida después del egreso hospitalario

 

 

CONCLUSIONES

La enfermedad trombótica puede deberse a factores precedentes o a complicaciones incidentes en pacientes con COVID-19. Deben tenerse en cuenta las consideraciones importantes mencionadas en el texto para el uso preventivo y terapéutico de los agentes antitrombóticos para así mitigar los eventos trombóticos y hemorrágicos en estos pacientes de alto riesgo.

Se requieren más datos de mayor calidad para aprender cómo interactúan el COVID-19 y la enfermedad trombótica ya que la evidencia existente se deriva principalmente de análisis pequeños y retrospectivos. Es importante mencionar que de igual forma, no existe evidencia contundente para el manejo de los anticoagulantes directos orales en esta patología, siendo la mayoría de las recomendaciones hechas por experto.

La alta letalidad por COVID-19, junto con su enorme impacto socioeconómico, enfatizan la importancia del trabajo multidisciplinario y de la necesidad de comprender plenamente los mecanismos involucrados en el desarrollo de la enfermedad para así poder crear estrategias de tratamiento efectivas para los pacientes infectados.

 

 

 

 

 

REFERENCIAS

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