Actualización de los hallazgos del estudio ReDOS

 

Escalamiento de la dosis de regorafenib y uso preventivo de clobetasol tópico en la optimización del tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (CCRm) refractario.

El inhibidor multicinasa regorafenib demostró prolongar la supervivencia global de pacientes con CCRm refractario a la terapia estándar en dos estudios clínicos pivotales –CORRECT y CONCUR–. La experiencia clínica ha documentado que los eventos adversos asociados a regorafenib tienden a aparecer en forma temprana durante el proceso terapéutico, lo cual implica la modificación de la dosis y el retraso del tratamiento. En este contexto, fue diseñado el estudio de fase II ReDOS que comparó la seguridad y la eficacia de una estrategia de escalamiento semanal de dosis de regorafenib durante el primer ciclo respecto del régimen de dosificación estándar en pacientes con CCRm refractario. Los hallazgos del estudio ReDOS establecieron que este procedimiento permite que una mayor proporción de individuos de esta población inicie el tercer ciclo de terapia respecto del grupo asignado a la dosificación estándar. La incidencia de eventos adversos de grado 3 característicos de regorafenib –síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, fatiga e hipertensión– durante el ciclo 2 fue numéricamente inferior con el escalamiento de la dosis en comparación con la dosis estándar. El escalamiento semanal de la dosis de regorafenib durante el primer ciclo de tratamiento interfiere en menor medida en la calidad de vida relacionada con la salud y se asocia a una tendencia hacia la prolongación de la supervivencia global respecto de la dosis estándar. El estudio ReDOS documentó además que el manejo preventivo del síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar con clobetasol tópico es más efectivo que la terapia reactiva en la prevención de este evento adverso asociado a regorafenib. En síntesis, el escalamiento semanal de la dosis de regorafenib en el primer ciclo y el uso preventivo de clobetasol tópico constituyen una estrategia efectiva en la optimización del tratamiento con el inhibidor multicinasa en pacientes con CCRm refractario a la terapia estándar.

 

En la actualidad, un número creciente de pacientes con CCRm no resecable puede recibir varias líneas de tratamiento que permiten mantener el estado funcional y la calidad de vida durante largos períodos de terapia.1 En individuos con progresión a fluoropirimidinas, oxaliplatino, irinotecán o agentes antiangiogénicos, regorafenib y TAS-102 representan opciones terapéuticas razonables que han evidenciado beneficios clínicos significativos.1 En particular, el inhibidor multicinasa regorafenib ha demostrado prolongar la supervivencia de sujetos con CCRm en los estudios clínicos pivotales CORRECT y CONCUR, realizados en población caucásica y asiática.1 A pesar de los beneficios clínicos de regorafenib, el uso de este agente está limitado en cierta medida por el desarrollo de eventos adversos, entre ellos hipertensión, síndrome de eritrodisestesia palmarplantar, fatiga, diarrea y toxicidad hepática.1 La experiencia clínica ha documentado que los eventos adversos asociados a regorafenib tienden a aparecer de manera temprana en el curso terapéutico y requieren la modificación de la dosis y el retraso del tratamiento.1 Los hallazgos del estudio CONSIGN, que incluyó 2864 pacientes con CCRm tratados con el régimen estándar de regorafenib–160 mg/día durante 21 días de ciclos de 28 días– han reportado una tasa de necesidad de modificación de la terapia en 87% de ellos, incluidos 49% que requirieron la reducción de la dosis.1 La dosis promedio diaria de regorafenib administrada en el estudio CONSIGN fue de 146 mg, con un porcentaje de dosis planificada de 75%.1 Teniendo en cuenta la aparición temprana de los eventos adversos en individuos tratados con regorafenib, se han evaluado diferentes estrategias de dosificación y medidas de apoyo para optimizar la tolerabilidad del inhibidor multicinasa en el tratamiento del CCRm.1 En este contexto, el grupo de investigación de Tanios S. Bekaii-Saab llevó a cabo el estudio de fase II ReDOS, orientado a comparar la seguridad y la eficacia de una estrategia de escalamiento de dosis de regorafenib respecto del régimen de dosificación convencional en sujetos con CCRm refractario.2

 

 

Diseño del estudio ReDOS

 

 

El estudio multicéntrico, de diseño aleatorio y abierto, abarcó 123 pacientes con CCRm con progresión a la terapia estándar –incluyendo inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en tumores KRAS de tipo salvaje– que fueron asignados en una proporción 1:1:1:1 a dos estrategias diferentes de dosificación de regorafenib y al uso preventivo o reactivo de clobetasol tópico para profilaxis o tratamiento del síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar (Figura 1).2 Así, el grupo de participantes asignados al escalamiento de dosis de regorafenib durante el primer ciclo recibió una dosis de 80 mg/día durante la primera semana, 120 mg/día en la semana 2 y 160 mg/día en la semana 3 durante el primer ciclo. El escalamiento semanal hasta la dosis máxima de 160 mg/día fue realizado en ausencia de toxicidad significativa. A partir del segundo ciclo, los individuos recibieron la dosis máxima tolerada en el ciclo 1.2 Los sujetos del brazo asignado a la dosificación estándar de regorafenib iniciaron la terapia con una dosis diaria de 160 mg en los días 1 a 21 de ciclos de 28 días.2

 

Los pacientes asignados al tratamiento preventivo del síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar recibieron crema de clobetasol 2 veces al día desde el primer día del ciclo 1. Aquellos participantes asignados a la estrategia reactiva iniciaron clobetasol 0.05% diario ante la aparición del síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar de grado ≥1.2 A lo largo del período de seguimiento, los investigadores del estudio ReDOS evaluaron la incidencia de eventos adversos, la necesidad de reducción o modificación de dosis debido a toxicidad, la respuesta y la progresión mediante el criterio RECIST 1.1 y la calidad de vida relacionada con la salud, utilizando diferentes cuestionarios, entre ellos Hand-Foot Syndrome 14 (HFS-14), Brief Fatigue Inventory (BFI) y Linear Analogue Self-Assessment (LASA).2

El punto final primario del estudio fue la proporción de individuos que completaron 2 ciclos de tratamiento con regorafenib con intención de iniciar el tercer ciclo en ausencia de progresión de la enfermedad.2 Los puntos finales secundarios incluyeron supervivencia global, supervivencia libre de progresión, tiempo hasta la progresión, dosis acumulada e intensidad de dosis durante los dos primeros ciclos, proporción de pacientes con fatiga o síndrome de eritrodisestesia palmarplantar de grado 3 y calidad de vida relacionada con la salud.2

 

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Resultados del estudio ReDOS

Las características demográficas de los sujetos fueron comparables entre ambos grupos del estudio. La mediana de edad de la población estudiada fue de 61.5 años (Rango: 53-68 años) y predominó el género masculino (61.2%). En cuanto a las características de la enfermedad, dos tercios de los participantes presentaron ≥3 sitios de metástasis y el 47% de la población documentó mutación en KRAS.2 El análisis del punto final primario estableció que el escalamiento de la dosis de regorafenib durante el primer ciclo permite que una mayor proporción de pacientes con CCRm refractario a la terapia estándar inicie el tercer ciclo de tratamiento respecto del grupo asignado a la dosis estándar de 160 mg/día (Figura 2).2 En términos de tolerabilidad, si bien la incidencia de eventos adversos reportados fue similar entre pacientes que recibieron diferentes estrategias de dosificación de regorafenib, la severidad del síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, de la fatiga y la hipertensión durante los dos primeros ciclos fue inferior en el grupo asignado al escalamiento de dosis respecto del brazo tratado con la dosificación estándar (Figura 3).2 A su vez, el porcentaje de individuos que experimentaron al menos un evento adverso serio fue de 26% en el grupo asignado a escalamiento de dosis y de 34% en el brazo que recibió la dosis estándar.2

 

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El estudio ReDOS estableció además que el escalamiento semanal de la dosis de regorafenib durante el primer ciclo de tratamiento interfiere en menor medida en la calidad de vida relacionada con la salud en comparación con la dosificación estándar. Específicamente, en la semana 2, la fatiga y la puntuación de varios dominios de la calidad de vida –actividad general, humor, capacidad para caminar y trabajo, entre ellos– fueron superiores en el grupo de pacientes asignados al escalamiento de dosis en comparación con aquellos que recibieron la dosificación estándar de regorafenib (Figura 4).2

Los investigadores también documentaron que el escalamiento semanal de la dosis de regorafenib no afecta la actividad del tratamiento en pacientes con CCRm refractario con relación al régimen convencional. Luego de una mediana de seguimiento de 1.18 años, la supervivencia global fue numéricamente mayor en el brazo asignado al escalamiento de dosis respecto del grupo que recibió la dosis estándar (9.8 meses versus 6.0 meses; Cociente de riesgo: 0.72; Intervalo de confianza de 95% [IC de 95%]: 0.47-1.10; p = 0.12) (Figura 5).2 La supervivencia libre de progresión de individuos con CCRm refractario a la terapia estándar tratados con regorafenib fue similar entre ambos regímenes de dosificación (escalamiento de dosis: 2.8 meses [IC de 95%: 2.0-5.0]; dosis estándar: 2.0 meses [IC de 95%: 1.8-2.8]; Cociente de riesgo: 0.84;IC de 95%: 0.57-1.24).2

 

 

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El estudio ReDOS estableció además que el tratamiento preventivo del síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar con clobetasol tópico es más efectivo que la terapia reactiva en la prevención de este evento adverso asociado a regorafenib.3 Si bien, en el primer ciclo, la incidencia del síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar fue equiparable entre ambos grupos, el porcentaje de pacientes que desarrollaron este evento adverso dermatológico durante el segundo ciclo fue significativamente menor en el grupo asignado al uso preventivo de clobetasol en comparación con aquellos que recibieron la indicación de tratamiento reactivo (56% versus 80%; p = 0.02).3 Un análisis de sensibilidad para evaluar el porcentaje de individuos que no reportaron síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar durante los dos primeros ciclos de regorafenib registró que la probabilidad de mantenerse libre de este evento adverso es mayor con el tratamiento preventivo con clobetasol que con la administración reactiva (33% versus 15%; p = 0.02).3

 

 

 

Conclusiones

Los hallazgos del estudio ReDOS establecen que el escalamiento semanal de la dosis de regorafenib en el primer ciclo y el uso preventivo de clobetasol tópico constituyen una estrategia efectiva en la optimización del tratamiento con el inhibidor multicinasa en pacientes con CCRm refractario a la terapia estándar. En comparación con la dosis estándar, el escalamiento semanal de la dosis de regorafenib permite que un mayor porcentaje de individuos inicie el tercer ciclo de terapia, un punto final compuesto que incluye tanto parámetros de seguridad como de actividad. Esta estrategia de escalamiento de la dosis contribuye además a reducir la incidencia de varios eventos adversos de grado 3 y evitar el deterioro de la calidad de vida relacionado con la salud generado por la dosis estándar del inhibidor multicinasa. El escalamiento de la dosis de regorafenib durante el primer ciclo no afecta la actividad del tratamiento e incluso se asocia a una tendencia hacia la prolongación de la supervivencia global de pacientes con CCRm refractario en comparación con la dosis estándar.

REFERENCIAS